Der im amerikanischen Lewiston geborene Dempsey beginnt seine künstlerische Karriere am Theater. Nachdem er seine ersten Erfahrungen in einer Schauspielertruppe in Maine gesammelt hat, zeichnet er sich im Theaterstück Brighton Beach Memoirs aus, in dem er seine erste Hauptrolle für mehr als ein Jahr während einer Tournee durch die Vereinigten Staaten spielt.

1985 verlässt er die Bühnenbretter um sich dem Film zu widmen. Er dreht seinen ersten Film Die Himmelsstürmer an der Seite von Donald Sutherland. Zwei Jahre später spielt er als Ronald Miller die erste Titelrolle neben Amanda Peterson in der romantischen Komödie Can't Buy Me Love. Nach einigen Auftritten in den Serien Noch einmal mit Gefühl, Will & Grace und Practice – Die Anwälte tritt er erneut in der Titelrolle des Films Sweet Home Alabama – Liebe auf Umwegen an der Seite von Reese Witherspoon auf.

Seine Karriere wird durch den Erfolg der Serie Grey's Anatomy einen regelrechten Auftrieb erhalten, denn er wird sowohl 2007 als auch 2008 als Beliebtester Serien-Hauptdarsteller bei den People's Choice Awards und in zwei aufeinderfolgenden Jahren bei den Golden Globes als Bester Serien-Hauptdarsteller – Drama nominiert (2006 und 2007). Die Auszeichnung als Bester Hauptdarsteller einer Fernsehserie der Screen Actors Guild im Jahr 2007 bringt ihm die Rolle in der großen Disney-Produktion Verwünscht sowie die Titelrolle in dem Film Freedom Writers an der Seite von Hillary Swank ein, der von der Kritik hochgelobt wurde. 2008 erscheint Patrick Dempsey in der Titelrolle des Films Verliebt in die Braut, wo er an der Seite von Michelle Monaghan und Sidnay Pollack spielt.

Am 13. und 14. Juni 2009 hat Patrick Dempsey am 24-Stunden-Rennen von Le Mans am Steuer des Ferrari F430 des Teams Seattle Advanced Engineering teilgenommen, um Spenden für das Seattle Children's Hospital und die französische Einrichtung Mécénat Chirurgie Cardiaque zu sammeln.